哺乳動物大腦的發育是一個高度精密的動態調控過程，涉及神經祖細胞模式生成、神經發生、突觸形成、環路構建以及膠質細胞分化等關鍵環節。近年來，單細胞基因組學技術的進步使我們能夠深入解析發育中新皮層的物種特異性分子架構和細胞多樣性。下丘腦位于皮層下，由眾多的核團和各種肽能神經元組成，調控著飲食、睡眠、晝夜節律、體溫平衡、能量代謝、體液平衡、激素釋放、自主神經、性行為、情緒和社會行為等功能，是理想的研究神經元多樣性的模型。下丘腦神經元多樣性的有序產生，是平穩有序行使這些功能的基礎，一旦發育異常，會導致一些列涉及生老病死全過程中的異常。然而，關于人類下丘腦神經元多樣性產生的發育編程及演化機制仍較為有限。
2025年4月8日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所吳青峰研究組在Developmental Cell發表了題為“Transcriptional conservation and evolutionary divergence of cell types across mammalian hypothalamus development”的研究論文。該研究從下丘腦模式生成，神經譜系發生、神經元演化特征等角度，系統性探討了小鼠、獼猴和人類下丘腦的發育編程和演化方式。
為了探究哺乳動物下丘腦的發育編程機理和跨物種演化規律，研究團隊收集了人類胚胎5-24孕周共9個時間點的下丘腦樣本，獼猴胚胎3個關鍵發育期的下丘腦組織，并整合了小鼠13個發育時間點的下丘腦數據，構建了總數超過35萬細胞量的跨物種下丘腦發育圖譜，并構建了全球首個下丘腦發育綜合數據庫（訪問地址： https://hypoatlas.org/ ）
保守的模式生成機制
在胚胎發育早期，中樞神經系統通過外源信號分子的濃度梯度與內源轉錄調控網絡的協同作用，精密調控模式生成（neural patterning）。研究團隊運用單細胞與空間轉錄組學技術，定義了9個下丘腦祖細胞區（progenitor domains）。通過基因表達梯度分析發現，FOX轉錄因子家族成員沿前后軸呈現有序的時空分布：前端高表達FOXG1逐漸過渡至后端主導的FOXA1，中間依次由FOXD1、FOXD2和FOXB1構成梯度分區。進一步，研究團隊發現Shh、Wnt、Fgf、Bmp及Rspo在內的形態發生素在下丘腦祖細胞區中形成獨特的極性表達譜，并提出"三級組織者"理論模型——這種進化上高度保守的區域性調控樞紐通過協同整合多重信號通路，塑造下丘腦的空間架構。
下丘腦的多譜系發生
在大腦皮層中，神經元如同遵循統一遺傳密碼的"大家族"，而下丘腦神經元更像是由多個"獨立部落"組成的復雜生態系統。研究團隊通過構建譜系追蹤算法，首次繪制出下丘腦神經元發育的"分子家譜"：多個進化保守的祖細胞區如同平行運行的"生物打印機"，各自生成獨特的神經元亞型，這些祖細胞區不僅獨立分化，還通過交叉信號構成動態協作網絡。團隊鑒定出一系列關鍵譜系轉錄因子作為"發育開關"，它們在靈長類與嚙齒類動物中高度保守，通過時序特異性激活推動下丘腦神經網絡的構建。
吳青峰團隊此前提出的"級聯放大論"將神經元多樣性比作逐步放大的信號通路，而本研究揭示的"多譜系起源"則為這一過程注入了新的維度——這些獨立祖細胞區如同并行運行的"量子引擎"，在發育時空中既保持獨立性又形成協同效應。這種"分布式計算"式的發育模式，不僅解釋了下丘腦如何在有限的胚胎期內生成數百種神經元亞型，更為理解大腦如何在進化壓力下維持結構穩定性與功能復雜性的精妙平衡提供了全新視角。
人類下丘腦神經元的進化特征
在進化過程中，下丘腦的模式生成和神經譜系分化機制保留了高度保守的“核心藍圖”，但研究團隊揭示了同源神經元在四個關鍵維度上的顯著物種特異性：細胞豐度、分子表達譜、空間分布模式以及神經化學特性。人類胚胎下丘腦中富集ONECUT1?LHX1?神經元亞群；同時，人類神經元展現出更復雜的分子通訊網絡特征，表現為受體、配體及離子通道表達的顯著擴展。在空間分布上，人類的GnRH和GHRH神經元呈現更廣泛的分布。通過對多巴胺能神經元的跨物種分析，研究發現人類可能發生了神經遞質耦合的潛在轉變——從經典的多巴胺-谷氨酸共釋放模式，向多巴胺-γ-氨基丁酸的協同釋放模式轉變，同時伴隨神經肽與遞質表達的重新組合。這些發現不僅揭示了人類下丘腦神經元在演化中的獨特策略，還為理解其功能上的自適應性和疾病中的易感性提供了理論依據。這種從“通用藍圖”到“物種特異性”的轉變，為未來跨物種研究提供了重要的參考框架。
圖1.跨物種下丘腦發育及演化機制
綜上所述，這項研究揭示了哺乳動物下丘腦在模式生成機制和神經元譜系等方面的進化保守性；同時，發現了人類下丘腦神經元在四個方面的進化特征，為理解下丘腦發育、功能、疾病以及演化，奠定了重要的理論基礎。
中國科學院遺傳發育所吳青峰研究員、華大生命科學研究院劉龍奇研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學院遺傳發育所博士生陳振華、張宇虹、孫雪蓮；北京華大研究院潘濤濤，高美茜；重慶醫科大學附屬第三醫院王奔為共同第一作者。同時，該課題獲得了復旦大學諸穎青年研究員，神經所徐圣進、周毅研究員，荷蘭阿姆斯特丹大學易春霞教授，中國科學院遺傳發育所許執恒研究員，華大生命科學研究院劉石平、鄧子卿研究員等的大力支持！該研究在開展過程中得到了國家自然科學基金委重點項目、杰青項目和科技部重點研發計劃的支持。
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