基因療法如火如荼，然而長期存在的安全性顧慮仍無法接觸。11月17日，國際學術期刊《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）在線發表的一項研究指出，一項針對患有血友病的狗接受腺相關病毒（AAV）基因療法的10年研究發現了可能會增加肝癌風險的基因組變化。
研究表明，有必要開展進一步研究，確定AAV是否會在極少數情況下促進癌癥。AAV是目前發現的一類結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒，在1984年被科學家提出，可為人體細胞引入外源DNA。
該研究題為“A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells ”，由美國費城兒童醫院、賓夕法尼亞大學、北卡羅來納大學教堂山分校、翰斯·霍普金斯醫學院等機構的研究人員聯合完成，通訊作者為賓夕法尼亞大學、費城兒童醫院的兒科研究副教授Denise E. Sabatino。Sabatino實驗室的研究集中在血友病上，包括凝血因子VIII變異的研究，以及開發基于基因的血友病治療方案。
論文寫道，血友病A的基因治療已經從老鼠和狗的臨床前研究發展到在人類身上成功的試驗。本世紀初，科學家首次在患有血友病A的狗身上研究了AAV載體來傳遞因子VIII基因(F8)。不過，目前AAV基因治療對血友病A的研究仍處于早期階段。
研究團隊提到，由于重組(r)AAV通常以游離形式存在，rAAV可能無法在細胞分裂的組織中維持。然而，由于健康犬的肝細胞通常處于靜止狀態，犬模型非常適合長期研究，這些研究旨在了解AAV基因治療的持久性和安全性。
目前科學界普遍認為AAV載體是安全的，一般不會將它們自己的基因組插入人類的基因組中，因此成為目前最有前景的基因治療載體。然而AAV也曾面臨一些爭議，幾項小鼠研究即顯示，AAV基因療法載體的基因組整合可以導致肝癌。
Sabatino及其同事用10年時間研究了接受AAV基因療法的9只狗。通過AAV載體遞送的治療基因會合成一種叫作凝血因子VIII的蛋白。
研究團隊發現，這種治療能在整個研究期間改善狗的血友病癥狀。他們還研究了AAV載體是否會將自己的基因組插入狗的基因組，并檢測到了與細胞生長和癌癥相關的基因整合。這類事件中有一些似乎能引起細胞增殖，這可能會導致惡性腫瘤。
結果顯示，其中7只狗在治療后成功穩定產生凝血因子Ⅷ。然而其中2只狗在基因治療大約4年后開始出乎意料地上升，在研究快結束時達到了早期水平的3倍。不過，由于最終水平依然遠低于健康犬，因此被認為不具有危險性。研究團隊在所有這些狗中沒有發現肝癌跡象。
研究團隊對其中6只接受治療的狗的肝臟樣本的進一步檢測，共發現了1741個獨特的AAV整合事件，其中44%的整合位點在參與細胞生長的基因附近。此外，有5只狗的某些肝臟細胞分裂得比其他細胞更快，并形成子細胞團塊，存在擴增的細胞克隆。
研究團隊認為，他們的數據表明，凝血因子Ⅷ在2只狗體內的表達增加可能是由于細胞的克隆擴張所致。他們認為，這項結果支持了血友病A肝靶向AAV基因治療的臨床前景，但同時基因組變化或應引起人們的安全顧慮，有必要對接受AAV載體治療的患者開展進一步研究和長期監測。
值得注意的是，截至目前美國食品和藥物管理局（FDA）批準的兩項針對遺傳病的基因療法都使用了這種載體。2017年12月，FDA批準了由費城生物科技初創公司Spark Therapeutics研發的Luxturna基因療法，治療遺傳性失明。2019年5月，FDA批準瑞士制藥巨頭諾華公司研發的Zolgensma療法在美上市，用于治療罕見遺傳病脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），同時創下一劑210萬美元的天價。
實際上，圍繞基因治療的安全陰影經久未散。1990年，美國正式批準開展基因治療的人體試驗，美國國家衛生院的醫生對一名4歲的重癥聯合免疫缺陷病女童進行了基因治療，隨后基因治療“火”了近10年。
直至1999年，患有鳥胺酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥的美國亞利桑那州18歲男孩杰西•基辛格（Jesse Gelsinger）“運氣”不夠好，他在美國賓夕法尼亞大學參加一項基因治療臨床試驗時不幸去世，這是基因治療“開端”之后的第一例死亡案例，這也讓基因療法沉寂十多年。
中國-博士人才網發布
聲明提示：凡本網注明“來源：XXX”的文/圖等稿件，本網轉載出于傳遞更多信息及方便產業探討之目的，并不意味著本站贊同其觀點或證實其內容的真實性，文章內容僅供參考。
