吉林大學(xué)第一醫(yī)院楊永廣/胡正/李子義團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪/李偉團(tuán)隊(duì)合作，實(shí)現(xiàn)了人造血干細(xì)胞在豬體內(nèi)的功能性重建。該研究為利用豬模型規(guī)模化制備人類造血免疫細(xì)胞和人源化器官的再造奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)論文5月20日發(fā)表于《自然—生物醫(yī)學(xué)工程》。
論文發(fā)表于《自然生物醫(yī)學(xué)工程》
干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)和異種器官移植為解決臨床細(xì)胞和器官短缺問(wèn)題提供了方案。此前，利用免疫缺陷小鼠構(gòu)建人源化模型已在多個(gè)系統(tǒng)獲得驗(yàn)證，但由于小鼠體型小、與人類生理兼容性較低，難以用于制備臨床級(jí)別的供體細(xì)胞和器官。相比之下，豬因與人類在體型、器官結(jié)構(gòu)及生理功能上的高度相似性，以及易于基因編輯的優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是最具潛力的大動(dòng)物模型。然而，免疫缺陷豬極易感染致死，無(wú)法長(zhǎng)期飼養(yǎng)，此前全球最長(zhǎng)存活記錄不過(guò)34天，嚴(yán)重制約了人源化大動(dòng)物模型的建立。
研究團(tuán)隊(duì)依托吉林大學(xué)人類疾病動(dòng)物模型國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)和中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所基因編輯豬模型構(gòu)建和護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，建立了免疫缺陷豬剖宮產(chǎn)凈化、人工飼養(yǎng)、屏障環(huán)境手術(shù)操作體系，突破了重癥免疫缺陷豬的長(zhǎng)期飼養(yǎng)難題。
在構(gòu)建了T/B/NK細(xì)胞缺陷的Rag1-/-Il2rg-/-（RG）巴馬豬后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巴馬豬巨噬細(xì)胞會(huì)快速排斥輸入的人類細(xì)胞，為克服巨噬細(xì)胞影響，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了CD47-/-Rag1-/-Il2rg-/-(RGD)免疫缺陷豬，使得RGD豬源巨噬細(xì)胞對(duì)人類細(xì)胞免疫耐受。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了幾乎所有人造血免疫細(xì)胞在豬骨髓、外周血、脾臟等組織器官中的長(zhǎng)時(shí)程（>200天）、高水平（最高超過(guò)90%）重建。利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，人源化豬骨髓、脾臟、胸腺中具有與人類接近的多譜系人造血免疫細(xì)胞的表型和組成。人源化豬體內(nèi)的T細(xì)胞和B細(xì)胞具有廣泛的識(shí)別譜系（TCR/BCR Repertoire）。功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人源化豬體內(nèi)發(fā)育的人CD4+T細(xì)胞在接受TCR信號(hào)刺激后會(huì)大量活化、增殖，分泌多種炎癥因子，并可被誘導(dǎo)為T(mén)h1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞；人CD8+T細(xì)胞在導(dǎo)入anti-CD19 CAR載體后可對(duì)人B細(xì)胞腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)烈的殺傷作用。
這一成果開(kāi)創(chuàng)了基于免疫缺陷豬的再生醫(yī)學(xué)研究新領(lǐng)域，為利用人源化豬為生物反應(yīng)器規(guī)模化制備人類造血免疫細(xì)胞、血液細(xì)胞，及以豬為載體再造“人源化器官”奠定了基礎(chǔ)。
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