陳凱先

9月21日是“世界阿爾茨海默病日”。作為一種給患者本人和家屬帶來巨大痛苦和沉重負(fù)擔(dān)的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病（AD）一直面臨有效治療手段匱乏的局面。巨大的患者群體給國家和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。全球各大制藥公司在過去的近20年里，投入數(shù)千億美元研發(fā)抗AD藥物，但均以失敗告終。

一款新藥的研發(fā)包含許多技術(shù)環(huán)節(jié)，大體上可分為發(fā)現(xiàn)和開發(fā)兩個階段。新藥發(fā)現(xiàn)階段，又可細(xì)分為藥物作用靶點(diǎn)（機(jī)制）的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、候選新藥的初步評價和確認(rèn)等環(huán)節(jié)。新藥開發(fā)階段的任務(wù)，包括完成新藥的臨床前研究并向國家申報臨床研究批件，獲得批準(zhǔn)后開展新藥臨床研究和評價，通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一般情況下，這個過程需要8年至10年。

在漫長的新藥研發(fā)過程中會遇到許多科學(xué)和技術(shù)難題。比如，藥物作用靶點(diǎn)（機(jī)制）的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)是篩選和發(fā)現(xiàn)活性化合物的基礎(chǔ)，需要對疾病發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞—分子機(jī)制有深入和正確的了解，它涉及到生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的新發(fā)現(xiàn)和新突破。如果對藥物作用靶點(diǎn)的認(rèn)識有偏差，整個藥物發(fā)現(xiàn)和研究工作就會誤入歧途。又如，針對靶點(diǎn)開展藥物設(shè)計，需要在靶點(diǎn)（受體、酶、病毒蛋白等）三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上開展計算機(jī)虛擬篩選，還需要建立靈敏高效的藥理學(xué)評價模型進(jìn)行化合物的評價和優(yōu)化，這就需要結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機(jī)虛擬篩選技術(shù)和現(xiàn)代藥理學(xué)（細(xì)胞—分子生物學(xué)）技術(shù)的配合；對于候選藥物分子成藥性的評價，也需要理論預(yù)測方法和實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)合。此外，臨床前研究階段在細(xì)胞—分子和動物模型上得到的結(jié)果，到了臨床階段在人身上進(jìn)行試驗(yàn)時，往往不能得到預(yù)想的驗(yàn)證，也是新藥研發(fā)中經(jīng)常遇到的問題。

AD藥物研發(fā)的三個階段

和中國科學(xué)家的探索

從全球范圍看，AD藥物的研發(fā)歷程大體經(jīng)歷了三個階段。

第一階段的藥物研發(fā)主要是以AD的病因源于膽堿能神經(jīng)元功能異常的理論為基礎(chǔ)開展的。目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)使用的5個癥狀類改善藥物多奈哌齊、氫溴酸加蘭他敏、卡巴拉汀、石杉堿甲和美金剛中，除美金剛外，其余4個都屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，其中1995年上市的石杉堿甲是中科院上海藥物研究所的科學(xué)家從中藥石杉屬植物千層塔中提取出的天然生物堿。這類藥可以短期改善癥狀，但并不能改善疾病的進(jìn)程。在這一階段，我國的研究與國際是相當(dāng)?shù)摹?/p>

第二階段是在過去近20年間，人們對AD發(fā)病機(jī)制的理解主要集中于β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)上。國際大制藥公司致力于開發(fā)針對這兩個靶點(diǎn)的抗體和小分子藥物。然而，數(shù)千億美金的投入迄今無一成功。在這一階段，面對AD領(lǐng)域臨床研究的高失敗率，國內(nèi)僅有很少藥企開展了抗AD藥物的研發(fā)。

面對靶向Aβ和Tau蛋白的藥物研發(fā)的不斷受挫，業(yè)內(nèi)也在不斷探索、反思。在“后Aβ”時代，如何理解、治療AD？

甘露特鈉膠囊（九期一）所揭示的腦腸軸理論，極有可能將AD藥物的研發(fā)帶入一個新階段。九期一是17年來首個成功上市的抗AD新藥，為抗AD藥物的研發(fā)提供全新的思路與策略。作為中國原創(chuàng)新藥，九期一的成功上市為突破AD治療這一世界難題提供了可供探討和借鑒的“中國探索”。

九期一的臨床前研究工作顯示，AD的病因是復(fù)雜的，具有多因素，其不僅與大腦蛋白折疊錯誤介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變相關(guān)，更是一種大腦局部炎癥反應(yīng)異常導(dǎo)致的疾病，而腸道菌群失衡介導(dǎo)的全身炎癥—免疫紊亂與這種大腦局部炎癥反應(yīng)異常有著密切的影響和調(diào)控關(guān)系。

這種對于疾病整體觀的認(rèn)識，打破了以往只關(guān)注腦內(nèi)特定蛋白異常的認(rèn)識局限，極有可能為AD這類慢性復(fù)雜疾病的治療帶來突破。

從“整體觀”審視、研究神經(jīng)退行性疾病

對于任何一種疾病的成功防治，都是以對疾病發(fā)病機(jī)制正確、全面的認(rèn)識和理解為基礎(chǔ)的。因此，在神經(jīng)退行性疾病治療上遇到的挑戰(zhàn)，說到底還是在于對疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識上的局限。神經(jīng)退行性疾病作為一種衰老相關(guān)的疾病，本身具有病程漫長、病理機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)。以往的研究存在過于局部化、簡單化的問題，將這樣一個慢性復(fù)雜疾病簡單地歸結(jié)為大腦局部的蛋白聚集或過度磷酸化，現(xiàn)在看來并不能全面地反映疾病發(fā)病機(jī)制的真實(shí)面貌。

作為人體中最重要的生理與意識、認(rèn)知等精神活動的交匯點(diǎn)，大腦同時承載著生理與精神—意識的雙重功能。大腦疾病除在生理解剖水平上可以觀察到的病變以外，也（而且往往更明顯）表現(xiàn)為意識、認(rèn)知功能和心理上的各種異常和障礙。而神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)作為聯(lián)接大腦和全身的調(diào)控系統(tǒng)，其與微生態(tài)、免疫、代謝間的交互作用和影響在大腦疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著不可忽視的作用。因此，對于神經(jīng)退行性疾病，既要關(guān)注大腦自身發(fā)生的生理—病理變化，也要注重全身系統(tǒng)（微生態(tài)、免疫、代謝等）對腦部神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的影響。

因此，我們要打破該領(lǐng)域長期以來實(shí)際存在的“重局部、輕整體，忽視和淡化人體作為一個整體復(fù)雜系統(tǒng)對局部的影響”的研究局限，從“以人為本的整體觀”的研究視角重新審視、研究神經(jīng)退行性疾病。要更多地關(guān)注全身機(jī)體微生態(tài)菌群失調(diào)、免疫炎癥紊亂、代謝應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)失衡等多維度交互作用在腦部的特征性表現(xiàn)。這樣的新思路有可能在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展病程防控上取得重大理論突破，帶來早期診斷與精準(zhǔn)干預(yù)的變革。

對于未來研究的建議

對于未來的相關(guān)研究，我有四個建議。

首先，最根本的是要在研究工作中堅(jiān)持科學(xué)精神和科學(xué)態(tài)度。求真是科學(xué)研究最根本的目標(biāo)，也是對科技工作者最基本的要求。求真的過程是一個不斷探索、不斷總結(jié)（包括不斷糾錯）的科學(xué)實(shí)踐過程。既要堅(jiān)持實(shí)事求是、尊重客觀的科學(xué)原則，又要有勇于探索、敢于突破常規(guī)的創(chuàng)新精神和膽識。為此，科學(xué)界要形成有利于科技創(chuàng)新健康發(fā)展的科學(xué)氛圍。

其次，以多維、開放和創(chuàng)新的思維，深入研究和全面揭示AD作為一種復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。事實(shí)上，人類對AD等復(fù)雜疾病的研究過程猶如盲人摸象，盡管摸到的每個部位都是真實(shí)存在的，但只有通過對各個部位采集的信息進(jìn)行全景式的整合及關(guān)聯(lián)分析，才能獲取一個接近原貌的真實(shí)結(jié)果。因此，人們對疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知要經(jīng)歷一個相當(dāng)漫長的演化過程，這并不奇怪。AD作為一種難治性慢性復(fù)雜疾病，其藥物研發(fā)和治療，事實(shí)上就是要經(jīng)歷一個不斷試錯、不斷修正、不斷調(diào)整、不斷更新的過程。現(xiàn)在越來越多的研究提示，對AD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，需要有更加開放、多維和創(chuàng)新的思維。

再次，要加強(qiáng)早期診斷、病情監(jiān)控評價新技術(shù)和相關(guān)生物標(biāo)志物的研究。AD早期診斷、癥狀的監(jiān)控和評估，迄今缺乏靈敏度高和準(zhǔn)確性高的技術(shù)和方法，給新藥研發(fā)和臨床治療帶來許多困難。急需在疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)多學(xué)科的交叉融合，在相關(guān)生物標(biāo)志物研究中取得進(jìn)展和突破。

最后，要堅(jiān)持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的理念，進(jìn)一步完善和提升臨床研究。一方面，通過更大規(guī)模、精準(zhǔn)設(shè)計的臨床研究，對藥物的療效進(jìn)行更深入和更準(zhǔn)確的評價；另一方面，針對藥物的作用特點(diǎn)、用藥規(guī)律積累更多的認(rèn)識和經(jīng)驗(yàn)，推動后續(xù)研究的發(fā)展。

（作者系中國科學(xué)院院士）