調皮的諾貝爾化學獎在去年頒給化學科學家之后，今年，又回歸了“不務正業”的個性。這一次，這個獎頒給了三位生物物理科學家——瑞士洛桑大學名譽生物物理學教授Jacques Dubochet、美國哥倫比亞大學生物科學教授Joachim Frank、英國MRC分子生物學實驗室項目主任Richard Henderson，因為他們在開發冷凍電鏡的過程中貢獻卓越。

　　對于生物物理領域的科研人員來說，這項技術獲獎早在意料之中。“自從2013年這項技術出現重大突破后，每次國際會議上我們都會討論，不是討論它是否能獲諾貝爾獎，而是討論獎會頒給誰。”中國科學院生物物理所研究員、蛋白質科學研究平臺生物成像中心首席科學家孫飛在接受《中國科學報》采訪時笑言。

　　在他們看來，這次頒獎可謂實至名歸。因為人類第一次可以在顯微鏡下看清楚接近天然狀態的生物大分子的精細模樣。

　　不僅要看活的，還要看清楚

　　長久以來，人們認為電子顯微鏡只能用于觀察死去的物質，因為電子顯微鏡的電子束會殺死活體，電子顯微鏡的真空管也會讓活體脫水而死。

　　要想不讓活體脫水死去，可以對它們進行“冷淡保鮮”。上世紀80年代，Dubochet想到了快速冷卻的辦法。他將水引入電子顯微鏡中，并成功實現了水的快速冷凍玻璃化。

　　一般來說，液態水在電子顯微鏡的真空管里蒸發，會使得生物大分子瓦解。快速冷卻技術可以迅速將水冷卻，讓其先以液體狀態將生物樣本包裹，之后立刻變成固體，從而使得生物分子在真空管中仍能保持其自然形態。

　　除了樣本制備外，看得清楚當然也很關鍵。為了讓圖像更清晰，1975年到1986年之間，同樣從事生物學研究的Frank開發出一種圖像處理技術，這種技術能夠分析電子顯微鏡生成的模糊2D圖像，并將其合并，最終生成清晰的3D結構。這一突破，讓未來冷凍電鏡的廣泛應用成為可能。

　　1990年，Henderson又成功地利用一臺電子顯微鏡生成了一種蛋白質的3D圖像，圖像分辨率達到原子水平。這次突破奠定了冷凍電子顯微技術發展的基礎。

　　“盡管Henderson近些年的論文發表完全算不上‘耀眼’，但每一次冷凍電鏡領域有重大突破或具有巨大爭議性的研究結果，第一個被邀請‘出山’的便是Henderson教授。”劍橋MRC分子生物學實驗室科研人員張凱評論。

　　至今，中國科學院生物物理所研究員孫飛還記得他和Henderson的第一次見面。那是2006年，當時冷凍電鏡領域的相關技術突破還在醞釀中，Henderson正在呼吁人們關注冷凍電鏡技術的潛力，并明確指出未來的突破方向。

　　這樣的突破終于在2012年至2013年間到來了。“直接電子探測相機的研發成功，讓冷凍電鏡技術從2006年的納米分辨率提高到了如今的0.2至0.3納米，這是一個數量級的質的突破。”孫飛說。

　　2013年，美國加州大學程亦凡教授團隊和合作者，使新相機技術成功應用于膜蛋白分子結構分析。這讓冷凍電鏡實現了真正的突破——分辨率達到近原子級別。生物大分子的世界，終于清晰了。

　　分子生物學研究的“神器”

　　10月2日下午，湊著今年諾貝爾獎大幕將起的熱鬧，張凱給化學獎押了寶。10月4日傍晚，化學獎一開獎，張凱就發了篇原創微信文章，里面激動地寫著“全部命中！”。

　　像張凱一樣對冷凍電鏡研究充分熱情的人員還有不少。原因是，這項技術已經成為分子生物科學家的重要研究工具。

　　中科院生化與細胞所國家蛋白質科學中心（上海）研究員叢堯告訴《中國科學報》記者，冷凍電鏡技術隨著直接電子探測技術的發展而發生“分辨率革命”，取得巨大進步。“可以在更自然的狀態下從原子分辨率水平對生物大分子機器進行精細結構解析，甚至區分其動態結構變化。”她表示。

　　2008年前后，中科院生物物理所和清華大學分別購置了一臺最新一代的冷凍電鏡。

　　2011年，利用這臺電鏡，生物物理所研究員朱平等分析了昆蟲多角體病毒的近原子分辨率三維結構，這是我國首次利用冷凍電鏡技術解析的生物大分子原子結構模型。2016年，生物物理所研究員章新政等人利用最新的冷凍電鏡技術解析了植物捕光超級復合體的原子分辨率三維結構，入選當年我國十大科技進展。

　　因為冷凍電鏡，清華大學多次在《細胞》（Cell）、《自然》（Nature）、《科學》（Science）雜志上刊登重要成果，甚至總結出“冷凍電鏡+清華大學=CNS”的“公式”。清華大學生命科學學院院長施一公在揭示剪接體結構及其工作機理后說：“如果沒有冷凍電鏡技術，就完全不可能得到剪接體近原子水平的分辨率。”

　　正因如此，冷凍電鏡被稱為分子生物學的“神器”，解析生物大分子復合物的三維結構越來越容易。在過去數年里，學術論文里隨處可見各種物質的高清圖像，從具有抗藥性的蛋白，到寨卡病毒的外觀。如今，生物化學正經歷爆炸性發展，準備好了迎接那激動人心的未來。

　　“這項技術對結構生物學、生物化學、細胞生物學，及基于結構的藥物設計等已經或即將帶來了劃時代的改變。”叢堯說。

　　下一個技術突破正在醞釀中

　　“神器”的研發，吸引了一大批來自各領域的科學家，讓這一技術領域成為當下研究的熱門。

　　“2013年冷凍電鏡實現突破以后，立刻吸引了大量科學家的眼球，很多人開始轉行從事這方面研究。除了一大批生命科學家開始利用這項技術研究結構分子生物學問題之外，數學、計算機領域的科學家開始研究冷凍電鏡的圖像處理問題、自動化問題，材料學家、物理學家開始研究更深層次的高分辨成像方法問題，化學領域的科學家開始研究新的樣品制備方法等方面的問題。”孫飛說，“總之，這個領域現在非常熱。”

　　冷凍電鏡技術已經揣回了諾獎。可是，它似乎還在盯著下一個突破。

　　“諾獎的頒布是對這個冷凍電鏡領域的認可，這個獎也告訴大家一個道理，科學的進步離不開技術的突破。”孫飛說。

　　近年來，國家加大了對技術方法研究的投入，中科院生物物理所、清華大學等科研機構一直在開展冷凍電鏡技術方法研究。科學家們看到，中國冷凍電子顯微技術領域發展迅速，已在國際冷凍電鏡領域引起廣泛關注。叢堯期待，相信中國科學家未來將會在該領域取得更大成就。

　　孫飛告訴記者，冷凍電鏡技術發展還在醞釀另一個突破，如果可以實現，如同這次突破一樣，將極大豐富人們對于生物大分子結構動態的認識，深入揭開生命的奧秘。

　　“現在冷凍電鏡仍然是在溶液中看生物大分子的結構，下一步，我們正在探索怎樣才能直接觀察分子在生物體原位的精細結構，也就是在生物組織中直接觀察生物大分子的結構動態。”孫飛說。

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