今年躊躇滿志地申請基金委的重點項目，希望可以支持“葡萄糖轉運蛋白的結構與機理”研究。我還一直志在必得，因為這個課題的重要性遠大于我之前所有的研究，好像基金委還從來沒有立項支持營養物質跨膜轉運這個很重要的基礎研究領域，而且我們知道是一定可以做出成果、對得起這份資助。


　　六月下旬，獲知并未獲得最終答辯的機會，而5月18日我們GLUT1的結構論文已經發表。這個結構的獲得為申請中的后續問題打開了門，未來若干年在這個方向上我們可做的東西層出不窮，會變成我實驗室最系統和最具代表性的工作體系(my signature work)。我百思不得其解，想知道到底申請問題出在了什么地方。


　　今天終于收到了評委意見。看到評語，我還是挺欣慰，專家們提的意見很中肯、很專業，在此謝過。因為申請節點恰好是文章在投還沒有發表，不便寫出已經獲得的成果。又因為已經有這些成果，所以也就完全沒想到要有任何backup plan。這些怪我自己的處理不當，沒什么好抱怨的。評審意見放在這里，學個教訓，提醒自己以后的本子該怎么寫；也順便給還沒有太多申請經驗的同事們提個醒，看看評審專家比較重視那些方面（我個人認為這些評審條件都是挺合理的）。


　　但是，我還是忍不住好奇：請問根據評審意見決定邀請誰來答辯的標準是什么？特別是在收到評審意見之后，如果用心看一下評審意見就該知道評委們唯一質疑的是否能夠成功的問題根本都不再是一個問題（那個時間節點我們的文章都發表了）。就算論文還沒發表，當評委們都認可申請本身的重要性、也都同意我以前的工作積累具備這方面研究的實力，難道評委們這些意見不恰恰應該讓我當面去解釋再決定最終資助與否么？為何連答辯的機會都不肯給？


　　退一萬步講，就算我至今尚未拿到結構。難道重點基金不正該支持有風險但重要的課題么？一定要四平八穩、完全預測得到結果、只許成功不能失敗的項目才值得支持？這是創新之道么？


　　說到這兒，忍不住感謝一下HHMI，三年前在我連XylE都還沒做出來，一丁點前期結果都沒有，就大放厥詞說要做GLUT1-4時，他們還是選擇相信我。也許，創新如同風險投資。你可以說，中國的納稅人金錢不允許失敗，HHMI是私人機構無所謂。但我們最終要比較的是所有經費這個大盤子產出了多少成果，而不是某一個具體資助的成功或失敗，不是嗎？


　　P.S: 好幾個朋友看了我的博文，電話批評我小氣。其實我的情緒早在六月份就已經耗盡，寫上述文字的時候委實沒什么情緒了。發在這里第一是認真地講個教訓，那就是對于自己的研究不論多自信在propsal上都不能掉以輕心，這點上我表示自責；第二則是想探討青年、面上、重點、杰青，到底分別該支持什么樣的研究？在經費支持上如何鼓勵創新？就算拋磚引玉吧。


　　顏寧女士/先生：

　　您好，您申請的科學基金項目，已經科學部初審、同行專家評議和學科評審組評審。由于科學基金實行競爭機制、擇優支持，在有限的經費條件下，資助項目只能優中選優；或者因項目本身原因，在某些方面尚有不足；今年未能給予資助。為了使科學基金評審工作更加客觀、公正、透明，我們把同行評議意見全文反饋，該意見僅供您參考。

　　為了使科學基金評審工作更加客觀、公正、透明，加強同行之間的交流，我們把同行評議意見全文反饋，該意見僅供您參考。

　　關于你的項目的同行評議意見如下：
　　申請人以結構生物學、生物化學為主要方法，并通過跨學科合作開展葡萄糖轉運蛋白GLUTs的結構研究，探索其的分子機理，不僅可以闡釋葡萄糖轉運蛋白的功能機理，基于結構研究并設計新型轉運抑制劑，而且對整個膜蛋白結構生物學的研究都會有深遠的影響，具有重要的科學意義。
　　GLUTs作為真核膜蛋白，對其開展結構研究，具有很大的難度和挑戰性，申請人實驗室積累了豐富的膜蛋白結構研究經驗，并取得很好的成果。在前期研究工作中作取得了重要進展，已經解析葡萄糖轉運蛋白的原核細胞同源蛋白（XylE）的高分辨率晶體結構。
　　該項目的科學問題明確，創新性強，研究方案合理可行，申請人也具備完成項目的軟硬件條件，因此建議給予優先資助。

　　葡萄糖轉運蛋白是細胞透過細胞膜從外界獲取能量物質的必須通道，因而十分關鍵。申請人前期解析了原核細胞中的同源類似物XylE的結構，在此基礎上，擬解析獲得真核葡萄糖轉運蛋白GLUT的結構，并研究其在轉運過程中的變構機制。
　　申請人提出的關鍵科學問題清晰明確，研究內容恰當，研究方案具有可行性。該項目的研究難點與其他膜蛋白的結構生物學研究相同，主要在于目標蛋白質的大量表達獲取。申請人在前期工作中采用了畢赤式酵母作為表達體系，嘗試了50余種不同真核生物的GLUT蛋白之后，找到了表達量最高，性質最穩定的目標蛋白用于結晶，從而突破了這一難題。
　　申請人多年從事膜蛋白的結構生物學研究，所在研究組具備膜蛋白結構研究所需的軟硬件條件，完全有能力完成本項目的研究工作。
　　綜上，建議給予資助。
　　(海外評議）到目前為止還沒有真核葡萄糖轉運蛋白GLUTs的晶體結構。申請人在原核同原膜蛋白XylE 和 FucP的結構基礎上解析GLUTs和突變體的結構，解析其轉運機理。這應是非常前沿的研究，科研環境一流，申請人非常出色。但是有幾個薄弱點限制了這份申請書的前景。
　　第一，申請者還沒有任何數據來說明怎樣來獲得足夠的結晶用蛋白。
　　第二，申請者沒有引入任何創新的方法來制備真核膜蛋白。
　　第三，申請人也沒有具體的辦法來解決傳統晶體生長失敗后怎么辦。

　　本項目擬利用結構生物學結合生物化學、生物物理、計算生物學和合成化學研究真核細胞葡萄糖轉運蛋白GLUTs的分子機理。 GLUTs是真核膜蛋白， 具有重要生理功能， 其功能異常與多種疾病包括癌癥的發生密切相關。GLUTs 的結構是結構生物學領域最期待獲得的目標之一，其結構解析具有重要的科學意義和廣泛影響。 項目負責人有膜蛋白結構研究的豐富經驗，已經解析了兩種原核糖轉運膜蛋白FucP和XylE的結構， 其中后者是GLUTs的細菌同源蛋白。在此基礎之上， 本課題計劃 （1）解析GLUTs和突變體的晶體結構，揭示其致病機理（2）解析GLUTs在轉運過程中不同狀態的晶體結構（3）用計算生物學的方法模擬GLUTs轉運葡萄糖的完整過程 （5）分析協轉運與共轉運蛋白在功能及機理上的異同 （6）基于結構的轉運抑制劑設計。總體上， 課題意義重大，有可期待的應用前景。課題負責人一直活躍在膜蛋白結構生物學研究的前沿， 并在糖轉運蛋白領域取得了引起國內外同行廣泛關注的成果。 團隊成員搭配合理。不足之處有兩點： （1）研究方案的描述過于簡化，沒有說明哪幾種真核GLUTs將用于表達純化；如何進行分子動力學模擬，和誰合作等等 （2）沒有前期工作顯示哪一種GLUTs可以表達、純化。但鑒于申請人在原核膜蛋白結構生物學領域的強勁實力，相信她可以把過去成功的經驗運用到這個課題上， 并取得突破性進展。 因此建議資助。

　　一. 葡萄糖跨膜轉運已經有很長的研究歷史，葡萄糖轉運蛋白GLUTs也得到非常廣泛的研究，但目前對GLUTs認識仍停留在生化和細胞水平，對其結構的認識依然是一個空缺，是當前結構生物領域期待獲得的目標之一。當前膜蛋白結構的研究非常緩慢，主要原因是純膜蛋白的獲取和結晶存在著技術瓶頸。因此該申請項目具有難度大，挑戰高的特點。關于GLUTs結構的研究，申請人沒有提供足夠的初步數據。

　　二．申請人在膜轉運蛋白結構和機理方面有很好的研究工作基礎，具有較高的學術水平，已經成功解析了多個膜轉運蛋白和通道蛋白的三維結構。

　　三．解析膜蛋白的晶體結構意義雖然重大，但屬于高難度，高挑戰性的項目。申請人沒有提供關于獲得GLUTs蛋白之類的初步數據。