上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科許杰團(tuán)隊(duì)揭示了腫瘤免疫治療靶標(biāo)PD-L1的調(diào)控機(jī)制，并設(shè)計(jì)了新的靶向方法。相關(guān)研究成果日前發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
“PD-L1蛋白保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的殺傷，就像城堡的衛(wèi)兵。既往的診療方法是用抗體從細(xì)胞外部靶向PD-L1，但是城堡內(nèi)的衛(wèi)兵（即細(xì)胞內(nèi)的PD-L1）還會(huì)補(bǔ)充上來(lái)，可能再次形成抵抗。”許杰說(shuō)，現(xiàn)有的抗體藥物能夠結(jié)合并阻斷腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1，但有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的PD-L1還存在于細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。“癌細(xì)胞內(nèi)的PD-L1具備促癌的功能，還會(huì)對(duì)細(xì)胞表面失活的PD-L1進(jìn)行補(bǔ)充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。”
許杰團(tuán)隊(duì)通過(guò)腫瘤基因組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)了PD-L1與HIP1R的顯著關(guān)聯(lián)，并通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)研究證明，HIP1R促進(jìn)PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質(zhì)運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的“回收站”進(jìn)行徹底清除。失去了PD-L1的保護(hù)后，腫瘤細(xì)胞就會(huì)被體內(nèi)的T細(xì)胞殺傷。同時(shí)，研究人員根據(jù)HIP1R調(diào)控PD-L1的方式設(shè)計(jì)了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。
該方法利用HIP1R的功能從細(xì)胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從“腫瘤城堡”內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”，或有望更徹底地瓦解腫瘤細(xì)胞的防御。
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