2018年1月，兩只克隆小猴“中中”和“華華”登上國(guó)際期刊《細(xì)胞》，成了舉世矚目的大明星。這是世界首例非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的體細(xì)胞克隆。它們的誕生意味著以體細(xì)胞克隆猴為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的時(shí)代就此開啟。

一年后，“中中”“華華”又有了5個(gè)“兄弟”。它們作為世界首例生物節(jié)律紊亂的體細(xì)胞克隆猴模型出現(xiàn)在我國(guó)頂級(jí)期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》上，再次成為焦點(diǎn)。

“這一成果意味著中國(guó)正式開啟了批量、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代，對(duì)加快新藥研發(fā)等有重要意義。”中科院神經(jīng)科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱神經(jīng)所）所長(zhǎng)、中科院院士蒲慕明說(shuō)。

用蒲慕明的話說(shuō)，這樣重大的科研成果，其實(shí)是靠一支“精銳小團(tuán)隊(duì)”攻關(guān)出來(lái)的。

塞翁失馬

“中中”和“華華”的誕生凝聚了神經(jīng)所蘇州靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)整個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的精力和神經(jīng)所的多年支持，起名字的過(guò)程卻很迅速。

為確保克隆猴成果是國(guó)際首例，在兩只小猴順利成長(zhǎng)數(shù)日后，團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人孫強(qiáng)和主要成員劉真仍不敢松懈，忙著處理數(shù)據(jù)、準(zhǔn)備投稿。趕文章間隙他們向蒲慕明請(qǐng)教，給這兩只小猴起什么名字好？

“要不你們一人起一個(gè)，叫‘強(qiáng)強(qiáng)’和‘真真’？”蒲慕明看了看二人，孫強(qiáng)和劉真連連搖頭。蒲慕明又想了一下，說(shuō)道：“‘中中’和‘華華’如何？”眾人齊聲說(shuō)好。

“盡管確定名字只用了幾分鐘，但后來(lái)想想，中華復(fù)興的夢(mèng)想在大家心里已經(jīng)藏了很久。”神經(jīng)所黨委書記王燕總結(jié)道。

而就在兩只小猴出生的前幾個(gè)月，體細(xì)胞克隆猴團(tuán)隊(duì)的成員剛遇上研究生涯中“最大的一次打擊”。

為確保研究成功，研究團(tuán)隊(duì)嘗試用猴卵丘細(xì)胞和猴胎兒成纖維細(xì)胞兩種不同的體細(xì)胞做克隆。2017年夏天，利用猴卵丘細(xì)胞進(jìn)行克隆的一組有兩只胎兒發(fā)育超過(guò)130天，通過(guò)剖腹產(chǎn)手術(shù)出生但未能存活。

離成功僅一步之遙，幾名團(tuán)隊(duì)成員心情無(wú)法平復(fù)，到太湖邊上轉(zhuǎn)了一圈，逼著自己調(diào)整心態(tài)。

幾個(gè)月后，利用猴胎兒成纖維細(xì)胞進(jìn)行克隆的一組中，有兩只母猴正常懷孕超過(guò)140天并順利誕下胎兒，這才有了前文給兩只小猴起名的一幕。

神經(jīng)所蘇州靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)誕生于2009年。剛建成的那幾年并不順利，曾經(jīng)歷過(guò)幾乎沒(méi)有研究產(chǎn)出、幾個(gè)人照看幾百只猴子的艱難情況，甚至還有抗洪搶險(xiǎn)的時(shí)候，所做的研究也面臨著激烈的同行競(jìng)爭(zhēng)。

2012年，蒲慕明一錘定音，給研究平臺(tái)定了一個(gè)新目標(biāo)：開展非人靈長(zhǎng)類體細(xì)胞核移植研究。

“這在當(dāng)時(shí)是我們這一領(lǐng)域尚未解決的一大難題。”團(tuán)隊(duì)成員之一、神經(jīng)所研究員劉真告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

厚積薄發(fā)

克隆需要把受體的卵細(xì)胞核取出，注入到異體體細(xì)胞核中。猴子作為靈長(zhǎng)類動(dòng)物，其細(xì)胞核更精細(xì)、更復(fù)雜，克隆起來(lái)也更困難，長(zhǎng)期以來(lái)都不被看好。

團(tuán)隊(duì)研究產(chǎn)出不盡如人意，為何還要接下這塊吃力不討好的“硬骨頭”？這其實(shí)是神經(jīng)所布下的一盤“大棋”。

蒲慕明曾直言，發(fā)一篇頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊文章不算重大科技突破。真正的重大突破應(yīng)該是在原有領(lǐng)域中獲得里程碑式的成果，或是開啟創(chuàng)新的科研領(lǐng)域。“關(guān)鍵是能組織團(tuán)隊(duì)攻關(guān)，而不只是自由探索。體細(xì)胞克隆猴這個(gè)小團(tuán)隊(duì)，就是一個(gè)攻關(guān)的例子。”

要做世界第一并非易事。決定開展克隆猴研究后，團(tuán)隊(duì)成員更沉心靜氣，拿出多年積累下的真本事，一點(diǎn)點(diǎn)“蠶食”克隆難題。

孫強(qiáng)曾在云南西雙版納的山上待了將近4年研究試管猴，積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

劉真為訓(xùn)練自己的顯微鏡操作水平，曾一天6小時(shí)都坐在顯微鏡前，用小鼠胚胎做細(xì)胞去核的操作訓(xùn)練。大量練習(xí)后，劉真取卵注核的操作能精確到秒，顯微鏡的機(jī)械臂仿佛他自己的雙手一般，一小時(shí)取50多個(gè)小鼠卵細(xì)胞如行云流水。

平臺(tái)實(shí)驗(yàn)獸醫(yī)主管王燕，練就了一身辨認(rèn)猴子的本事：根據(jù)尾巴長(zhǎng)短、體型、毛色、胡須，甚至眼睛大小分清每只猴子。每每進(jìn)入猴房，猴群不但不躲開，反而會(huì)乖乖等她抓起尾巴檢查，有些還會(huì)主動(dòng)靠過(guò)來(lái)。

克隆動(dòng)物常常會(huì)難產(chǎn)，平臺(tái)獸醫(yī)主管陸勇為在值班時(shí)保持清醒，堅(jiān)持每30分鐘發(fā)一條QQ到工作群，確保自己能監(jiān)控到懷孕母猴的細(xì)微變化。

“科研人員要有緊迫感。”蒲慕明表示，體細(xì)胞克隆的難題“就是在緊迫感的環(huán)境下做出來(lái)的”。

因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)成員的這股拼勁兒，原本計(jì)劃于2020年攻破的體細(xì)胞克隆猴難題在2017年底就見到了勝利曙光。

強(qiáng)則興

蘇州靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)建成至今，團(tuán)隊(duì)從不到10名成員發(fā)展到如今的20余人、1000多只猴子，一直堅(jiān)守的團(tuán)隊(duì)成員逐漸成長(zhǎng)起來(lái)。這支團(tuán)隊(duì)也獲得了2018中國(guó)科學(xué)院年度團(tuán)隊(duì)榮譽(yù)稱號(hào)。

2009年，結(jié)束在西雙版納山上的“修行”后，孫強(qiáng)在距上海兩小時(shí)車程的西山島上扎下了根。為確保研究盡早開展，孫強(qiáng)以最快的速度選址、招人、租場(chǎng)地，讓實(shí)驗(yàn)平臺(tái)初具雛形；為節(jié)約啟動(dòng)資金，這里的日常交通工具就是電瓶車，實(shí)驗(yàn)室最早只有100多平方米；為盡快鍛煉新人熟悉實(shí)驗(yàn)操作，他們甚至直接在辦公室里養(yǎng)起了老鼠。

“我們想用較少的資源盡可能多地做事。”孫強(qiáng)說(shuō)。

劉真剛到神經(jīng)所時(shí)，還是孫強(qiáng)的一名碩士生，如今這名“土生土長(zhǎng)”的博士沒(méi)有選擇出國(guó)，而是成為平臺(tái)的一名課題組組長(zhǎng)，開始獨(dú)立做一些研究項(xiàng)目。

“神經(jīng)所這個(gè)大平臺(tái)的支持是一切的基礎(chǔ)。”劉真告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“我們只要踏踏實(shí)實(shí)做好手頭的事情，這是很幸運(yùn)的。”

10年間，王燕見證了整個(gè)平臺(tái)的從無(wú)到有，從當(dāng)年不曾踏出云南的小姑娘，變成了克隆猴輔助生殖實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的“牛人”——她的一臺(tái)腹腔鏡微創(chuàng)取卵移植手術(shù)可控制在20至30分鐘內(nèi)，一天最高手術(shù)紀(jì)錄是11臺(tái)，更不用說(shuō)她多年來(lái)與猴子打交道積累下的經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)整個(gè)團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，掌握非人靈長(zhǎng)類體細(xì)胞克隆技術(shù)只是開始。作為平臺(tái)負(fù)責(zé)人，孫強(qiáng)表示，接下來(lái)的日子更要“耐住寂寞”。 “從猴子身上能找到的答案有很多，不是一兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)就能完成的。現(xiàn)在的技術(shù)也有很多地方需要完善優(yōu)化。”

“我們未來(lái)還有更大的攻堅(jiān)問(wèn)題，包括怎樣使用克隆猴技術(shù)建立有用的疾病模型，怎樣真正用在人類疾病治療上。”蒲慕明表示。