5月初，“中科院2018年第一季度科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化亮點(diǎn)工作”結(jié)果公布，中科院上海藥物研究所研制的一種抗癌藥物位列其中。
這就是由該所丁健課題組、楊春皓課題組、蒙凌華課題組與上海海和藥物研究開發(fā)有限公司（以下簡稱海和藥物）研發(fā)的抗腫瘤1類新藥CYH33。今年年初，這一具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件。
“針對有效的抗腫瘤靶點(diǎn)，為患者提供更加精準(zhǔn)的治療藥物，這是我們的使命。”楊春皓對《中國科學(xué)報(bào)》記者說。
誕生之路不易
“對于做藥物的人來說，研發(fā)新藥最重要的是為滿足臨床需求。”楊春皓說。
磷脂肌醇3-激酶（PI3K）信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著不可替代的調(diào)控作用。楊春皓與中國工程院院士丁健從2005年起開始合作研發(fā)相關(guān)藥物。“當(dāng)時(shí)，國內(nèi)有關(guān)PI3K靶點(diǎn)新藥的研究幾乎是空白。”楊春皓說，雖然當(dāng)時(shí)已有一些化合物報(bào)道，但是成藥性不好、對PI3K選擇性較差。
楊春皓課題組主要承擔(dān)化合物的設(shè)計(jì)、合成與優(yōu)化，而針對一個(gè)靶點(diǎn)如何快速高效地找到一個(gè)“像藥”的先導(dǎo)化合物是其中的前提。之后，根據(jù)體內(nèi)外篩選結(jié)果再對其優(yōu)化和修飾，并經(jīng)過成藥性的各種評價(jià)，最終才能確定成為候選藥物。
2006年，從美國國家癌癥研究所博士后出站的蒙凌華加盟丁健團(tuán)隊(duì)，他們在國內(nèi)率先建立了較完善的分子和細(xì)胞水平的PI3K篩選平臺，并瞄準(zhǔn)國際前沿領(lǐng)域，建立了PI3K亞型選擇性抑制劑的篩選和研究體系，相關(guān)方法現(xiàn)已獲得中國專利授權(quán)�；谒⒌乃幬锖Y選體系，蒙凌華團(tuán)隊(duì)與楊春皓團(tuán)隊(duì)密切合作，踏上了尋找新藥之路。
這項(xiàng)工作猶如“戴著鐐銬跳芭蕾”。研究人員設(shè)計(jì)合成并評價(jià)了上千種化合物。楊春皓坦承，中間走了不少彎路。“有半年左右每一天都是失敗。”他回憶說。CYH33的母核采用的是現(xiàn)在藥物化學(xué)的一種優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，而在當(dāng)時(shí)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的方法少之又少。“我們嘗試了文獻(xiàn)上類似物合成的所有方法，都無法提供滿意的結(jié)果。”
藥物發(fā)明人之一陳艷紅博士對此深有感觸。“差不多花了一年的時(shí)間打通路線，得到目標(biāo)化合物。尤其是在關(guān)鍵步驟構(gòu)建吡咯并三嗪時(shí)，我也記不清失敗了多少次。”
功夫不負(fù)有心人。最終，他們發(fā)展了一條新合成路線，成果發(fā)表后，被SYNFACTS雜志評為亮點(diǎn)文章。“在平淡中一步步往前推進(jìn)，在某個(gè)小節(jié)點(diǎn)獲得成功時(shí)，我們會有短暫的喜悅，這讓我們更有信心、有動力繼續(xù)應(yīng)對之后的挑戰(zhàn)。”楊春皓說。
“中國特色”
數(shù)據(jù)顯示，肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌等位居癌癥發(fā)病率和死亡率前列，是中國的高發(fā)腫瘤。
“在策略上，我們重點(diǎn)突破中國人種的特色腫瘤。”楊春皓介紹，與國際上已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的同類藥物相比，CYH33在體內(nèi)外都表現(xiàn)出更顯著的抗腫瘤活性，尤其對中國人種特色腫瘤表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性。
此外，新穎獨(dú)特的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，也是這一新藥在技術(shù)研發(fā)上的一大亮點(diǎn)。楊春皓表示：“CYH33是一種針對磷脂肌醇3-激酶（PI3K）a的亞型選擇性抑制劑，該結(jié)構(gòu)與已有的a亞型抑制劑結(jié)構(gòu)完全不同，具有高選擇性和高活性。”
近年來，基于優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)越來越受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。PI3Ka在生長因子刺激誘導(dǎo)的信號通路中發(fā)揮主要作用，且只有該亞型在腫瘤組織中以高頻率發(fā)生激活性突變。對此，國際上之前集中于PI3K泛抑制劑或PI3K-mTOR雙重抑制劑的研究，但它們都存在“劑量限制性毒性”的缺點(diǎn)。
楊春皓說：“對于PI3Ka亞型選擇性抑制劑來說，由于PI3Ka在腫瘤里面最常發(fā)生突變和高表達(dá)，我們專門針對這個(gè)亞型研發(fā)化合物，其毒副作用相對會比較低。”
藥效有待臨床驗(yàn)證
據(jù)悉，CYH33今年年初已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，目前該藥已進(jìn)入臨床一期試驗(yàn)階段。對于研發(fā)人員來說，其前途光明，但道路依舊曲折。
“人和動物之間巨大的種屬差異，導(dǎo)致臨床前和臨床上藥物的有效性和安全性有可能有較大差別，這是全世界藥物研發(fā)的難點(diǎn)，CYH33同樣有待在人體上進(jìn)行驗(yàn)證。”楊春皓說。
新藥臨床研究要經(jīng)歷一、二、三期的臨床，其間每一個(gè)階段都存在風(fēng)險(xiǎn)。
蒙凌華表示，目前他們在配合海和藥物尋找分子標(biāo)志物。“通過確定分子標(biāo)志物篩選患者，監(jiān)控患者早期治療療效，可以提高治療的精準(zhǔn)度和有效率。”蒙凌華稱，他們還在進(jìn)行CYH33與現(xiàn)有的一些治療腫瘤的藥物搭配，以期提高療效。
楊春皓表示，候選新藥CYH33的研發(fā)涉及化學(xué)、藥理學(xué)、藥物代謝、安全性評價(jià)、制劑等多個(gè)學(xué)科和課題組之間的合作，其作為候選藥物脫穎而出，離不開藥物所各團(tuán)隊(duì)之間緊密高效的合作。“后續(xù)的研發(fā)依舊不能懈怠，可能要等到最后新藥真正上市、銷售，經(jīng)過市場評價(jià)良好，才算是我們真正的成功。”他說。
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