中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授、鮑進(jìn)特任研究員團(tuán)隊(duì)在探索光感知促進(jìn)腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制方面取得突破性進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊《CELL》上。

嬰幼兒在成長(zhǎng)發(fā)育早期接受的感覺刺激（包括視覺、聽覺，觸覺等）對(duì)促進(jìn)其大腦高級(jí)認(rèn)知功能的發(fā)育至關(guān)重要。作為人類最重要的感知覺輸入，發(fā)育早期視覺（光）感知能促進(jìn)多腦區(qū)的協(xié)同發(fā)育和高級(jí)腦功能的形成。先前的研究顯示，出生后即完全避光暗飼養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致幼鼠多個(gè)感知覺皮層突觸形成的減緩，其中神經(jīng)肽催產(chǎn)素（oxytocin）可能是介導(dǎo)該過程的關(guān)鍵分子。然而，在發(fā)育早期視覺（光）是如何被感知、并通過何種神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制促進(jìn)了多腦區(qū)協(xié)同發(fā)育、以及幼年的視覺（光）剝奪對(duì)成年高級(jí)腦功能的影響尚不清晰。

哺乳動(dòng)物的視覺感知起始于視網(wǎng)膜。哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜中主要存在三類感光細(xì)胞：視桿細(xì)胞（rods）、視錐細(xì)胞（cones）和視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsicallyphotosensitiveretinalganglioncells, ipRGCs）。不同于介導(dǎo)視覺圖像編碼的經(jīng)典成像視覺感光細(xì)胞（視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞），ipRGCs通過其基因Opn4編碼的感光蛋白視黑素（melanopsin）特異性感知藍(lán)光波段的光，并主要介導(dǎo)非成像視覺功能，如晝夜節(jié)律光調(diào)節(jié)、瞳孔光反射和光調(diào)控情緒等。在發(fā)育過程中，ipRGCs是最早具有感光功能的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，這暗示ipRGCs可能是介導(dǎo)光促進(jìn)幼年大腦發(fā)育最關(guān)鍵的感光細(xì)胞。

研究人員首先通過敲除編碼ipRGCs感光蛋白的基因Opn4，發(fā)現(xiàn)缺失ipRGCs感光能力（Opn4-/-）的新生鼠在出生后發(fā)育早期，其多個(gè)感覺皮層和海馬椎體神經(jīng)元的自發(fā)微小興奮性突觸后電流（mEPSC）頻率顯著降低，且形態(tài)學(xué)顯示椎體神經(jīng)元的樹突棘（spine）數(shù)量也顯著減少；而在出生后即完全避光暗飼養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組與Opn4-/-新生鼠皮層和海馬的突觸功能與數(shù)量沒有顯著差異。這一結(jié)果提示，ipRGCs在出生后可能介導(dǎo)了光促進(jìn)大腦突觸發(fā)生的現(xiàn)象。進(jìn)一步，通過在Opn4-/-新生鼠視網(wǎng)膜ipRGCs中重新快速表達(dá)感光蛋白melanopsin，可以促進(jìn)其皮層和海馬的突觸發(fā)生的顯著提高，證明在發(fā)育早期，ipRGCs是介導(dǎo)小鼠早期光感受促進(jìn)腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域突觸發(fā)生的充分且必要的條件（圖1）。

為了進(jìn)一步探究ipRGCs的光感知促進(jìn)皮層和海馬突觸發(fā)生的環(huán)路和分子機(jī)制，研究人員通過質(zhì)譜檢測(cè)、新生小鼠腦及視網(wǎng)膜神經(jīng)示蹤和調(diào)控，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ipRGCs被光激活后，會(huì)通過視網(wǎng)膜至下丘腦的ipRGCs-視上核(SON)-室旁核(PVN)神經(jīng)環(huán)路，激活視上核和室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元，進(jìn)而提升了腦脊液中的催產(chǎn)素濃度；而催產(chǎn)素作為神經(jīng)元突觸建立的關(guān)鍵調(diào)控分子之一，直接促進(jìn)了多個(gè)大腦皮層和海馬的突觸形成（圖1）。

為了探究發(fā)育早期光促進(jìn)腦突觸發(fā)育對(duì)成年后高級(jí)腦認(rèn)知能力的影響，研究人員通過訓(xùn)練小鼠學(xué)習(xí)不同頻率的聲音刺激與獎(jiǎng)勵(lì)/懲罰的相關(guān)性（Go/No-go行為學(xué)），發(fā)現(xiàn)幼年期ipRGCs光感受的缺失，會(huì)導(dǎo)致小鼠成年后的學(xué)習(xí)速度顯著下降（圖2），而這種成年后學(xué)習(xí)能力的缺陷可以被幼年時(shí)人為激活ipRGCs或視上核的催產(chǎn)素神經(jīng)元所挽救。

綜上，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育早期視覺（光）感知促進(jìn)大腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域神經(jīng)元突觸協(xié)同發(fā)育的感光、神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制，并揭示了發(fā)育早期光感知對(duì)成年腦高級(jí)認(rèn)知能力的影響。該研究成果提示公共衛(wèi)生研究應(yīng)關(guān)注新生兒日常的光環(huán)境，進(jìn)一步探索光環(huán)境對(duì)新生兒大腦發(fā)育的影響。

研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深入探索發(fā)育早期的光輸入對(duì)哺乳動(dòng)物健康和生存的影響，為優(yōu)化新生兒成長(zhǎng)發(fā)育的環(huán)境提供科學(xué)依據(jù)。

圖1：發(fā)育早期ipRGCs介導(dǎo)的光感知通過激活視上核(SON)和室旁核(PVN)的催產(chǎn)素神經(jīng)元，促進(jìn)不同大腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域（大腦皮層、海馬等）神經(jīng)元突觸的協(xié)同發(fā)育。

圖2：發(fā)育早期ipRGCs介導(dǎo)的光感知提高成年后小鼠的學(xué)習(xí)能力。

（示意圖由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)人文與社會(huì)科學(xué)學(xué)院劉慧老師完善）

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士生胡佳希、博士生史逸銘和鮑進(jìn)特任研究員（現(xiàn)為中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員）為本文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授和鮑進(jìn)特任研究員為本文的共同通訊作者。該成果得到了科技部、國(guó)家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的資助。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00912-6

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部）